低分子肝素钙注射液寻求技术转让

 

　　低分子肝素钙是由肠粘膜获取的氨基葡萄糖（肝素）片段的钙盐，临床上用于外科手术静脉血栓形成中度或高度危险情况，预防静脉血栓栓塞性疾病；治疗已形成的深静脉血栓；联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞急性期的治疗；在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成。低分子肝素钙注射液在国内已有企业生产，并有同类产品进口，标准也已转正，标准号WS-383(X-336)-2000。

我公司对其进行了研究，按照《药品注册管理办法》本品属化药6类。

　　血栓性疾病是一种常见病，常表现为心肌梗塞、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞。随着我国人口老龄化程度日益加剧，血栓性疾病发生率不断上升，抗血栓药物市场迅速扩容，新产品的引进和新型抗血栓药物的成功开发成为市场发展的重要因素。据有关统计数据计算，我国抗血栓药物的医院年市场规模在18亿元以上，年销售额增长幅度在 20％左右。

　　目前临床上治疗血栓性疾病的药物主要分为抗血小板类药物、抗凝血药物和溶血栓药物三大类。抗凝血药是一类干扰凝血因子，是阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。此类药物占抗血栓药物近四成的市场份额，临床上主要以肝素类产品为主。^[1]

　　低分子肝素是20世纪80年代开发出来的抗凝新药，是由普通肝素解聚而得。其抗血栓作用优于肝素，而抗凝血作用却低于肝素，具有生物利用度高、体内半衰期长、出血倾向小、口服易吸收等特点，由于其有效性和安全性均优于普通肝素，目前国内市场以低分子肝素钙、低分子肝素钠和依诺肝素为代表的低分子肝素类产品已逐步取代了普通肝素产品。^[2]

　　据统计，2004年低分子肝素钙占整个抗血栓药物市场份额的16％，成为肝素类市场的最大赢家。但是该类药物的国内市场几近被进口的低分子肝素钙（速碧林）所垄断，占据80％左右的份额。速碧林规格为0.4ml:4100IU×2支/盒，国内零售价为155.7元，而国内海南通用同盟药业有限公司生产的低分子肝素钙（尤尼舒）规格为 1.0ml:5000IU×1支/支，国内零售价为48.5元，进口产品价格几乎为国产药的2倍。

　　因此我公司为了减轻人民用药负担，增强国产药品的竞争力，并丰富我公司产品结构，合理利用现有设备，提高经济效益，对低分子肝素钙注射液进行了仿制研究。

1、治疗不稳定性心绞痛（UAP）

    　候淑凤等使用小剂量低分子肝素治疗不稳定型心绞痛30例，结果发现30例 UAP患者加低分子肝素治疗，可以减少发作 (P<0.01)，心电图缺血性ST-T改善明显(P<0.01)，发生急性心肌梗死的机率减少，血流变学指标改善 (P <0.01)，说明低分子肝素小剂量应用就能达到治疗效果，安全，可靠，不用监测，用药方便。

2、治疗急性心肌梗塞

　　梁力辉观察急性心肌梗塞溶栓后分别使用普通肝素(44例)及低分子肝素(40例) 治疗的临床疗效，结果发现低分子肝素组在心肌再梗死、梗死后心绞痛、心衰、出血及死亡的发生率均明显低于普通肝素组。

3、治疗无症状心肌缺血

　　张瑶琦等用低分子肝素治疗无症状心肌缺血患者33例，对照组33例常规抗心肌缺血治疗。治疗组加用低分子肝素0.4ml(4100抗 XaIU)，每日1次，腹壁皮下注射，连续15d，观察用药前后动态心电图(DCG)、血液粘稠度、红细胞聚集指数、血小板聚集率、血总胆固醇、甘油三酯等。结果治疗组心肌缺血改善总有效率93.9%。明显优于对照组(P<0.01)，治疗组全血粘度、血浆粘度、全血还原粘度、血小板聚集率均显著降低 (P<0.01)，总胆固醇、甘油三醋降低显著(P < 0.05)。

4、治疗肺源性心脏病

　　殷民青等用肝素联合酚妥拉明治疗肺心病顽固性心力衰竭32例，结果治疗后心功能改善2级26例，改善1级4例，无效2例，总有效率93.7％。

5、冠脉支架术中应用

　　1994年Chow等报道在冠脉支架术的病人中用低分子量肝素剂量150抗XaIU/kg， 1日2次在支架术后开始用2周，另外用阿司匹林 100mg，每日1次，术前48小时开始，抵克力特 250mg，每日2次，术前48小时开始至术后1个月，普通肝素首剂10000IU，术后再以1000IU/h滴注10 个小时，不用血凝监测。结果所有病人均成功，腹股沟血肿发生率8.6%，无死亡、血栓形成及心梗发生，住院(4.2士1.5)天，平均4.2天，其中80%仅住 3～4天，随访1～2个月所有病人均正常。

6、治疗脑梗死

　　王同聚等人应用低分子肝素钙治疗急性脑梗死进行了临床研究。治疗组应用低分子肝素钙皮下注射1次/12h，共用10d，对照组采用低分子右旋糖酐500ml＋复方丹参20ml静滴，1d/次，共用 10d。结果治疗组基本治愈11例，显著进步25例，总有效率88.3％，与对照组无显著差异(P< 0.05)。治疗组仅有注射部位淤血、无颅内或其他重要脏器出血。

陈中锋等人采用低分子肝素钙治疗进展性脑梗塞，以脉络宁20ml加入6％低分子右旋糖酐500ml 为对照。结果，治疗组和对照组总有效率、基本痊愈率、显著进步率的差异显著(P<0.05)。

    　经查询，低分子肝素钙注射液在我国不存在知识产权问题。

　　综上所述，低分子肝素钙已成为临床防止急性血栓形成的首选药物，临床应用前景广阔。我公司现已完成低分子肝素钙注射液的药物制剂工艺研究，工艺简便易行，原辅料价廉易得，成本较低，适于工业化生产。

1、王萌, 赖鑫芬. 抗血栓药物市场—— “洋”品牌何时不再一统天下. 中国医药报. 2005.7.21 B6版.

2、王福清, 张春颖. 低分子肝素药理学和临床应用研究进展. 中国生化药物杂志. 2001, 22 (5):262-264.

3、林惠英. 低分子肝素钙在心血管疾病中的临床应用概况. 广西医学. 2003, 25(6):960- 962.

4、王同聚, 郭镔荣. 低分子肝素钙治疗急性脑梗死临床研究. 吉林医学. 2004, 25 (2):37.

5、陈中锋. 低分子肝素钙治疗进展性脑梗塞临床疗效分析. 临床医学. 2002, 22 (8):36.